UMA VISÃO MICROBIOLÓGICA DA RDC 301/2019

Em agosto de 2019 a Agência Nacional de Vigilância Sanitária – ANVISA, deu um grande passo, uma contribuição importantíssima aos produtores de medicamentos, com a publicação da RDC 301/2019. Depois de quase uma década sem sofrer alterações, a resolução que trata das Boas Práticas de Fabricação, torna-se um marco regulatório no setor, atualizada com base no acordo internacional com Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme – PIC/s, traz aos seus usuários maior segurança e rigor na gestão de qualidade de seus processos, proporcionando aos mesmos, maiores possibilidades sejam no mercado interno e/ou externo, além da complementação com a atualização de 14 Instruções Normativas – INs, sobre as Boas Práticas de Fabricação.

Dentre tantos assuntos relevantes que trata esta resolução, daremos aqui um enfoque, uma visão microbiológica que irá colaborar como o dia a dia fabril na produção e no controle de qualidade de um medicamento.

Da Introdução

Art. 8º Um Sistema da Qualidade Farmacêutica adequado à fabricação de medicamentos deve garantir que:

IX – os resultados do monitoramento de produtos e processos sejam levados em consideração na liberação do lote, na investigação de desvios e com o objetivo de tomar ações preventivas para evitar desvios potenciais que possam ocorrer no futuro;

É fundamental que os monitoramentos microbiológicos façam parte da tomada de decisões e ações no quesito liberação de lotes dos produtos acabados bem como de matérias-primas e também dos insumos. São esses monitoramentos que colaboram na investigação para desvios, prevenindo iminentes desvios futuros.

Do Controle de Qualidade

Art. 14. Os requerimentos básicos do Controle de Qualidade:

I – instalações adequadas, pessoal treinado e procedimentos aprovados devem estar disponíveis para amostragem e teste de matérias-primas, materiais de embalagem, produtos intermediários, a granel e terminados e, onde apropriado, para monitoramento das condições ambientais para fins de BPF;

O monitoramento ambiental é um dos requerimentos básicos e fundamentais para a manutenção de BPF em todos os processos fabris.

Do Pessoal-Chave

Art. 38. Os Responsáveis pela Produção, Controle de Qualidade e, quando relevante, o Responsável pela Garantia de Qualidade ou Responsável pela Unidade da Qualidade, geralmente tem algumas responsabilidades compartilhadas, ou exercidas conjuntamente, relacionadas à qualidade, incluindo a concepção, a efetiva implementação, o monitoramento e a manutenção do Sistema da Qualidade Farmacêutica.

Parágrafo único. Essas responsabilidades podem incluir:

II – o monitoramento e o controle dos ambientes de fabricação;

VI – a aprovação e o monitoramento de fornecedores de materiais;

VII – a aprovação e o monitoramento dos fabricantes contratados e prestadores de outros serviços terceirizados relacionadas às BPF;

VIII – o estabelecimento e monitoramento das condições de armazenamento de materiais e produtos;

X – o monitoramento do cumprimento dos requisitos das BPF;

Também é uma atribuição do responsável pelo Controle de Qualidade a medição, monitoramento, manutenção e ações que estão ligados ao controle do ambiente fabril, a higiene das instalações, fornecedores de materiais e a prestação de serviço feito por empresas terceiras, todas essas atividades devem estar em cumprimento a BPF e a um produto final em conformidade.

Do Treinamento

Art. 39. O fabricante deve fornecer treinamento para todo o pessoal cujas funções sejam exercidas nas áreas de produção e armazenamento ou laboratórios de controle (incluindo o pessoal técnico, de manutenção e limpeza) e para outras pessoas cujas atividades possam afetar a qualidade do produto.

Todo o pessoal envolvido em áreas críticas com relação a produção do medicamento, deve ter os treinamentos pertinentes de maneira rotineira e periódica, para que se consiga manter sempre a qualidade do produto final e os processos que compõe sua fabricação. Para que não criem e apliquem  “hábitos e vícios de rotina”

 

Art. 44. O pessoal que trabalha em áreas com risco de contaminação microbiológica dos produtos, por exemplo, em áreas limpas, ou o pessoal que trabalha em áreas com risco de contaminação do operador e cruzada entre produtos, como as áreas onde materiais altamente ativos, tóxicos, infecciosos ou sensibilizantes são manuseados, devem receber treinamento específico.

O pessoal que trabalha em áreas com risco de contaminação microbiológica, devem ter treinamento específico, para que não sejam eles os principais propagadores de contaminações.

Das Instalações e Equipamentos

Art. 63. O desenho e o projeto devem minimizar risco de erros e permitir limpeza e manutenção efetiva, de modo a evitar a contaminação cruzada, o acúmulo de pó ou sujeira ou quaisquer prejuízos para a qualidade dos produtos.

Art. 64. As instalações devem estar situadas em um local que, quando considerado juntamente com as medidas para proteger o processo de fabricação, apresente risco mínimo de causar qualquer contaminação de materiais ou produtos.

Pensar no desenho das instalações, nas disposições dos equipamentos, no trabalho, rotina e movimentação de pessoal e principalmente de como será o acesso a limpeza, manutenção e monitoramento ambiental, é um exercício básico e fundamental para que as próprias instalações por si própria não sejam um potencial meio de contaminações.

Das Áreas de Produção

Art. 71. A contaminação cruzada deve ser prevenida para todos os produtos por meio de um projeto adequado e da operação apropriada das instalações de fabricação.

Os projetos e materiais que farão parte da rotina fabril, devem ser muito bem idealizados e escolhidos, locais para a construção predial e seu em torno, áreas dedicadas, cantos de salas, tipos de divisórias, aço inox, qualidade dos uniformes, consumíveis e muitos outros itens, não podem servir de “ponte” para a instalação de uma contaminação cruzada e o comprometimento parcial ou total do produto, processos e as áreas.

Art. 73. O espaço de trabalho e de armazenamento durante o processamento deve permitir a disposição ordenada e lógica dos equipamentos e materiais, a fim de minimizar o risco de mistura entre os diversos produtos farmacêuticos, ou os seus componentes, evitar a contaminação cruzada e minimizar o risco de omissão ou de aplicação incorreta de qualquer uma das etapas de fabricação ou controle.

A organização, a disposição dos equipamentos e dos materiais no espaço de trabalho, devem seguir a lógica da rotina diária, a movimentação desnecessária e excessiva ocasiona perda de tempo, a condução correta do espaço reduz o deslocamento dos colaboradores, riscos de acidentes, misturas e principalmente a contaminação cruzada. Neste caso é conveniente a realização de um estudo e o uso de ferramentas que possam auxiliar nessa organização, como 5S, Kaizen e Diagrama de Espaguete, tornar o espaço de trabalho, produtivo, limpo e organizado e atendendo as BPF. Conhecer a Filosofia Lean e implementá-la talvez seja também é uma opção de melhoria contínua.

Art. 74. Nas áreas onde matérias-primas, materiais de embalagem primária, produtos intermediários ou a granel estiverem expostos ao ambiente, as superfícies internas (paredes, pisos e tetos) devem ser lisas, livres de rachaduras e juntas abertas, e não devem liberar material particulado, permitindo limpeza fácil e efetiva e, se necessário, desinfecção.

Art. 78. As áreas de produção devem ser efetivamente ventiladas, com instalações de tratamento do ar apropriadas aos produtos manipulados, incluindo temperatura e, onde necessário, umidade e filtração, às operações realizadas e ao ambiente externo.

Deve haver uma preocupação e cuidado com a exposição dos materiais e nas áreas que fazem parte da produção do medicamento, ter um plano de manutenção para as paradas fabris, onde serão verificados pisos, paredes e tetos para que esses não promovam por conta de suas condições de uso a dispersão de particulados e contaminações. As rachaduras, a falta de revestimentos próprios para estes fins, são alvos potenciais para a instalação de fungos e sua proliferação, que acabando atingindo, não somente o produto final mas todo o processo e componentes desta fabricação. Isto inclui as áreas produtivas que devem ter seu sistema de ar monitorado para este não ser a “porta de entrada” para os microrganismos.

Art. 75. As tubulações, luminárias, pontos de ventilação e outras instalações devem ser projetados e instaladas de forma a evitar a criação de reentrâncias e facilitar a limpeza.

Art. 77. Os ralos devem ser sifonados e ter dimensões adequadas.

Parágrafo único. Canaletas abertas devem ser evitadas, entretanto, se necessárias, essas devem ser rasas para facilitar a limpeza e a desinfecção.

Esses locais são espaços onde facilmente “abrigam” microrganismos podendo torna-se focos de contaminações, e pode se tornar ainda mais crítica, por muitas das vezes o acesso a esses lugares ser muito difícil, tornando ainda mais potencialmente perigoso. Por isso todo o cuidado é pouco, deve haver uma rotina de limpeza e monitoramento descrita e documentada, e sempre alinhada com o setor de Manutenção, as áreas onde se encontram por exemplo Produção e o próprio Controle de Qualidade. É muito importante estar atento a todas as áreas da fábrica por conta da proliferação, no entanto a atenção deve ser redobrada nas dependências fabris que tenham contato direto com o produto ou os processos que compõem a produção dos medicamentos.

Art. 80. Nos casos em que é gerado pó, como durante as operações de amostragem, pesagem, mistura e processamento, ou na embalagem de produtos sólidos, devem ser tomadas medidas específicas para evitar a contaminação cruzada e facilitar a limpeza.

Para esta rotina deve haver procedimento descrito informando como fazer esta limpeza, tipo de limpeza, quais os utensílios que devem ser utilizados, classe dos agentes desinfetantes e principalmente a periodicidade de limpeza, além da frequência do monitoramento ambiental que irá ajudar, antecedendo nas ações contra uma possível contaminação, já que esta é uma área com grande potencial.

Art. 81. As instalações de embalagem de medicamentos devem ser especificamente projetadas e construídas para que misturas ou contaminação cruzada sejam evitadas.

O mesmo racional utilizado no Art. 73 desta Resolução deve ser aplicado a este.

Das Áreas de Armazenamento

Art. 89. Normalmente, deve existir uma área separada para a amostragem de matérias-primas.

Parágrafo único. Caso a amostragem seja realizada na área de armazenamento, deve ser conduzida de forma a evitar contaminação ou contaminação cruzada.

No caso de matéria-prima, as áreas de amostragem e armazenamento devem ser segregadas, no entanto isso não seja possível um plano para os riscos deve ser elaborado, bem como descrever e documentar as medidas a serem tomadas pelos colaboradores/usuários, para evitar a contaminação cruzada.

Das Áreas de Controle de Qualidade

Art. 93. Normalmente, os laboratórios de Controle de Qualidade devem ser separados das áreas de produção.

Parágrafo único. Os laboratórios de controle de produtos biológicos, microbiológicos e radioisótopos também devem estar separados não somente entre si, mas também das áreas de produção.

O laboratório microbiológico deve estar separado das áreas produtivas, bem como de outros laboratórios, isto inclui o laboratório físico-químico.

 

Art. 94. Os laboratórios de controle devem ser projetados para as operações realizadas.

Parágrafo único. Deve existir espaço suficiente para evitar misturas e contaminação cruzada e para o armazenamento adequado de amostras e registros.

O laboratório deve possuir suas áreas todas segmentadas e identificadas para cada atividade exercida no mesmo, por exemplo área de recebimento de amostras, armazenamento das amostras que ainda não foram analisada, área para aquelas que já foram analisada e aguardam seus resultados, um tipo de “quarentena”, área para realização de análises, preparo de meios de cultura e reagentes, lavagem e preparo de vidrarias, descarte de resíduos, autoclavação e todas as outras não mencionadas aqui, mas que fazem parte da rotina diária de um laboratório de Controle de Qualidade Microbiológico. As atividades de “ordem burocrática” como registros em log books, anotações de formulários, devem possuir uma área própria e não devem acontecer juntamente com as atividades ligadas diretamente ao preparo das análises.

Dos Equipamentos

Art. 104. Os equipamentos de fabricação devem ser projetados de modo a permitir a limpeza fácil e completa.

Parágrafo único. Devem ser limpos, em conformidade com procedimentos detalhados por escrito, e somente devem ser armazenados se estiverem limpos e secos.

Art. 105. A lavagem e a limpeza dos equipamentos devem ser selecionadas e realizadas de forma a não constituírem fonte de contaminação.

Art. 106. Os equipamentos devem ser instalados de forma a evitar qualquer risco de erro ou de contaminação.

Os equipamentos são grandes e reais possibilidades de pontos de contaminação, por este motivo deve haver documentação descrita com frequência de limpeza, rodízio de desinfetantes, de forma essa limpeza deve ser realizada, e por quem deve ser efetuada, para que não se crie resistência microbiana. Se possível o deve se realizar o monitoramento ambiental dessas superfícies, isso dependendo do grau de contato com o produto e/ou matéria-prima. É muito importante que o local onde o equipamento esteja instalado seja de fácil acesso, para que essa rotina de limpeza seja cumprida.

Art. 111. A tubulação de água purificada e água para injetáveis e, se for o caso, de qualquer outro tipo de água, deve ser sanitizada de acordo com procedimentos escritos que contenham detalhes sobre os limites de contaminação microbiológica, bem como as medidas a serem adotadas.

O tratamento para os sistemas de água sejam eles quais forem deve estar descrito e todo ele documentado com todas as informações importantes para manter essa matéria-prima em conformidade, deve conter periodicidade de limpeza, de coleta, de sanitização, de monitoramento, quais as especificações a serem atendidas e deve haver um alinhamento bem rotineiro em as áreas que produzem esse item, com as áreas que monitoram, as que realizam sua manutenção e com aquelas que a utilizam. Ao sinal de qualquer parâmetro fora dos limites de especificação medidas descritas devem ser aplicadas, antes que possa haver um “descontrole” da qualidade da água. A manutenção e o monitoramento são fortes aliados contra um poderoso inimigo, os biofilmes.

Da Amostragem

Art. 142. Deve haver procedimentos escritos para amostragem, que incluam os métodos e equipamentos a serem utilizados, as quantidades a serem amostradas e quaisquer precauções a serem observadas para evitar a contaminação do material ou qualquer deterioração em sua qualidade.

Ter descrito e documentado a maneira correta de como se paramentar, coletar, armazenar são alguns dos cuidados para que se tenha as matérias-primas ou mesmo o produto acabado em conformidade para qualquer necessidade de uma verificação futura se o caso. E no pior dos casos o comprometimento na utilização fabril.

Das Análises

Art. 143. Deve haver procedimentos escritos para analisar materiais e produtos em diferentes estágios de fabricação, descrevendo os métodos e equipamentos a serem utilizados.

Art. 144. Os testes realizados devem ser registrados.

Todos as análises devem possuir procedimento escrito e atualizado descrevendo a técnica utilizada, equipamentos, insumos, reagentes, meios de cultura, tanto para matérias-primas, bem como para os produtos semipronto e acabado. E todos estas devem ser registradas.

Dos Outros

Art. 147. Deve haver políticas, procedimentos, protocolos, relatórios e registros de ações tomadas ou conclusões alcançadas, quando apropriado, para os seguintes exemplos:

I – validação e qualificação de processos, equipamentos e sistemas;II – montagem e calibração de equipamentos;III – transferência de tecnologia;IV – manutenção, limpeza e sanitização;V – questões de pessoal, incluindo listas de assinaturas, treinamento em Boas Práticas de Fabricação e temas técnicos, vestuário e higiene e verificação da efetividade do treinamento;VI – monitoramento ambiental;VII – controle de pragas;VIII – reclamações;IX – recolhimento;X – devoluções;XI – controle de mudança;XII – investigações sobre desvios e não conformidades;XIII – auditorias internas de qualidade / Boas Práticas de Fabricação;XIV – resumos de registros, quando apropriado (por exemplo, revisão da qualidade do produto);XV – auditorias em fornecedores.

O laboratório deve elaborar procedimentos, protocolos, relatórios, registros, no que diz respeito a validação de metodologia analítica, na aquisição de novos equipamentos e os já em rotina, mudanças de tecnologia e/ou metodologia, limpeza e sanitização, pessoal, para o monitoramento ambiental, investigação para resultados não conformes, controle de mudanças e também nas auditorias internas. E a tudo isso inclui-se as ações tomadas quando se fizerem necessárias.

Das Disposições Gerais

Art. 160. Operações que envolvam produtos diferentes não devem ser realizadas simultaneamente ou consecutivamente na mesma sala, a menos que não haja risco de mistura ou de contaminação cruzada.

Art. 161. Em todas as fases do processo, os materiais e produtos devem ser protegidos contra contaminação microbiana e outras contaminações.

Uma das ações para se evitar a contaminação cruzada ou mesmo a microbiana é não manipulação de produtos diferentes ao mesmo tempo ou de forma sucessiva para uma nova produção em uma mesma área. O ideal é que essas operações sejam realizadas com em ambientes dedicados ou que essas produções sigam todas as etapas das BPF, e que estas tenham sido contempladas em validações de processo, de limpeza, nos monitoramentos ambientais, nas análises dos Controles de Qualidade, ou seja, que se cumpra com as boas práticas para que não haja risco de misturas e contaminações. E que tudo esteja devidamente documentado e registrado, atendendo as especificações normativas.

Da Prevenção da Contaminação Cruzada na Produção

Art. 168. A fabricação de produtos não medicinais deve ser evitada em áreas e equipamentos destinados à produção de medicamentos, porém desde que justificada, pode ser autorizada desde que as medidas de prevenção à contaminação cruzada descritas nesta seção e no Capítulo IV forem aplicadas.

Parágrafo único. A produção e/ou armazenamento de agrotóxicos, tais como pesticidas (exceto quando utilizados para a fabricação de medicamentos) e herbicidas, não podem ser autorizados em áreas utilizadas para a fabricação e/ou armazenamento de medicamentos.

Art. 169. A contaminação de uma matéria-prima ou de um produto por outra matéria-prima ou produto deve ser evitada.

§1º O risco de contaminação cruzada acidental resultante da liberação descontrolada de poeira, gases, vapores, aerossóis, material genético ou organismos de substâncias ativas, outros materiais (de partida ou em processo) e produtos em processo, de resíduos em equipamentos e das roupas dos operadores deve ser avaliado.

§2º A significância deste risco varia com a natureza do contaminante e a do produto que está sendo contaminado.

§3º A contaminação cruzada é provavelmente a mais significativa nos produtos administrados por injeção ou por um longo período de tempo.

§4º A contaminação de todos os produtos representa um risco para a segurança do paciente, dependendo da natureza e extensão da contaminação.

Art. 170. A contaminação cruzada deve ser evitada por meio da atenção ao projeto das instalações e equipamentos, conforme descrito no Capítulo IV.

Parágrafo único. A prevenção da contaminação cruzada deve contemplar atenção ao desenho do processo e implementação de quaisquer medidas técnicas ou organizacionais pertinentes, incluindo processos de limpeza eficazes e reprodutíveis, com vistas a controlar o risco de contaminação cruzada.

Art. 172. O resultado do processo de Gerenciamento de Risco da Qualidade deve ser a base para se determinar a extensão das medidas técnicas e organizacionais necessárias para o controle dos riscos de contaminação cruzada.

Parágrafo único. As medidas técnicas e organizacionais citadas no caput podem incluir, mas não se limitam, aos seguintes:

I – medidas técnicas:

a) instalação de fabricação dedicada (instalações e equipamentos);

b) áreas de produção autocontidas com equipamentos de produção e sistemas de aquecimento, ventilação e ar condicionado separados. Também pode ser desejável isolar certas utilidades de outras usadas em outras áreas;

c) desenho do processo de fabricação, instalações e equipamentos para minimizar o risco de contaminação cruzada durante o processo, manutenção e limpeza;

d) uso de “sistemas fechados” para produção e transferência de material/produto entre equipamentos;

e) uso de sistemas de barreira física, incluindo isoladores, como medidas de contenção;

f) remoção controlada de poeira próxima à fonte do contaminante, por exemplo, por meio de exaustão localizada;

g) dedicação de equipamentos, de partes que entram em contato com o produto ou de partes selecionadas que sejam mais difíceis de limpar (por exemplo, filtros), e dedicação de ferramentas de manutenção;

h) uso de tecnologia de descartáveis de uso único;

i) uso de equipamentos projetados para facilitar a limpeza;

j) uso apropriado de antecâmaras e cascata de pressão para confinar um potencial contaminante derivado do ar em uma área específica;

k) minimização do risco de contaminação causado pela recirculação ou reentrada de ar não tratado ou insuficientemente tratado;

l) uso de sistemas de limpeza automáticos locais (Clean in place) de eficácia validada;

m) para áreas comuns de lavagem, separação das áreas de lavagem, secagem e armazenamento de equipamentos.

II – medidas organizacionais:

a) dedicação de toda a instalação de produção ou o uso de uma área de produção autocontida em campanha organizada por tempo, seguida por um processo de limpeza de eficácia validada;

b) manutenção de roupas de proteção específicas dentro de áreas onde produtos com alto risco de contaminação cruzada são processados;

c) a verificação de limpeza após cada campanha de produto deve ser considerada como uma ferramenta de detecção para apoiar a eficácia da abordagem de Gerenciamento de Risco da Qualidade para produtos considerados de maior risco;

d) dependendo do risco de contaminação, verificação da limpeza de superfícies que não tiveram contato com o produto e monitoramento do ar dentro da área de fabricação e/ou áreas adjacentes, a fim de demonstrar a eficácia das medidas de controle para contaminação pelo ar ou contaminação por transferência mecânica;

e) medidas específicas para manuseio de resíduos, água de rinsagem contaminada e vestimentas sujas;

f) registro de derramamentos, eventos acidentais ou desvios de procedimentos;

g) desenho dos processos de limpeza para instalações e equipamentos, de tal forma que os processos de limpeza não apresentem em si um risco de contaminação cruzada;

h) instruções detalhadas para os registros de processos de limpeza para garantir a conclusão da limpeza de acordo com os procedimentos aprovados e uso de etiquetas de status de limpeza em equipamentos e áreas de fabricação;

i) uso em campanha de áreas comuns de lavagem;

j) supervisão do comportamento durante o trabalho para garantir a eficácia do treinamento e a conformidade com os controles em processos relevantes.

Art. 173. Medidas para prevenir a contaminação cruzada e sua eficácia devem ser revistas periodicamente de acordo com os procedimentos estabelecidos.

O risco de contaminação cruzada deve ser uma das maiores e mais importantes avaliações a serem feitas pela equipe na análise de risco. Essas preocupações e cuidados devem ser tomados desde o início do projeto das instalações, passando pelo controle do ambiente, até as roupas usadas pelos operadores. Deve se incluir nesses cuidados também o controle com as matérias-primas, além dos processos de limpezas, para que sejam eficazes e possíveis de serem realizados rotineiramente. Por isso a escolha na produção dos produtos deve ser bem definida e documentada. Na remota possibilidade do não cumprimento dessa produção, esta deve ser justificada, documentada e registrada,  atendendo  aos requisitos desta Resolução. O Gerenciamento de Risco deve contemplar a avaliação da possibilidade de contaminação cruzada, o uso de equipamentos, instalações, fluxo de pessoas e materiais, controles de qualidade, limpeza, especificações dos produtos e matérias-primas, entre outros itens muito importantes. E a partir desses resultados e de sua avaliação e monitoramento as medidas técnicas cabíveis e preventivas devem ser tomadas. E ter procedimentos descritos, específicos que sejam atendidos.

Da Validação

Art. 174. Os estudos de validação devem reforçar as Boas Práticas de Fabricação e serem conduzidos de acordo com procedimentos definidos.

Todo o procedimento escrito, estabelecido e utilizados no laboratório deve estar validado, para estar de acordo com o que foi definido no referido procedimento e atendendo aos compêndios oficiais e legislações vigentes.

Art. 175. Quando qualquer nova fórmula de fabricação ou método de preparação for adotado, devem ser tomadas medidas para demonstrar sua adequação ao processo da rotina.

Art. 176. Alterações significativas no processo de fabricação, incluindo qualquer mudança no equipamento ou materiais, que possam afetar a qualidade do produto e/ou a reprodutibilidade do processo, devem ser validadas.

Para os casos onde aconteçam mudanças, sejam elas em relação a equipamentos, meios de cultura, reagentes, técnica, qualquer coisa que possa interferir na qualidade do produto final e seus processos, estas devem ser validadas para demostrar a adequabilidade à rotina e atendimento as especificações estabelecidas, atingindo os resultados esperados.

Art. 177. Processos e procedimentos podem passar por uma revalidação crítica periódica com a finalidade de garantir que eles permaneçam capazes de alcançar os resultados pretendidos.

Definir o tempo de verificação dos processos e procedimentos para realização da revalidação, desta forma ter “garantido” o cumprimento das especificações e os resultados desejados.

Das Matérias-primas

Art. 180. Para a aprovação e manutenção de insumos farmacêuticos ativos os itens seguintes são necessários:

§5º As auditorias devem ter duração e escopo adequados para assegurar que seja feita uma avaliação completa e clara das BPF; deve-se dar atenção especial ao potencial de contaminação cruzada de outros materiais no local.

Deve fazer parte das auditorias tempo suficiente para verificação do cumprimento das BPF, pois este é um item fundamental para o combate/controle a contaminação cruzada, com relação aos insumos, ativos, meios de culturas, reagentes, consumíveis de todo o material envolvido na fabricação do fármaco, bem como no Controle de Qualidade dos mesmos.

Art. 190. Quando da utilização de resultados parciais ou totais do fabricante de matéria-prima aprovado no certificado de análise do fabricante do produto acabados, os seguintes itens devem ser avaliados:

Caso seja necessário o laboratório utilizar os resultados dos resultados  das análises de matérias-primas do fabricante, sejam seus resultados parciais ou totais, estes devem passar por uma avaliação rigorosa sobre:

Cadeia de distribuição; realização de auditorias de fornecedores para garantir as BPF; verificação e ciência do certificado de análise que o fabricante/fornecedor da matéria-prima fornece com relação as especificações sejam atendidas e esta verificação deve ser efetuada por pessoa designada; antes da tomada de decisão de serem reduzidos os testes interno de Controle de Qualidade, o fabricante de medicamento deve realizar longa e minuciosa avaliação e verificação do histórico da referida matéria-prima, também deve realizar uma análise completa com periodicidade definida e comparar com os resultados que constam no certificado do fabricante/fornecedor.

Das operações de embalagem

Art. 204. Ao configurar um programa para as operações de embalagem, deve ser dada especial atenção à minimização do risco de contaminação cruzada, misturas ou substituições.

Fundamental manter local, de armazenamento limpo, organizado, identificado e se possível dedicado. E tudo isso deve estar descrito em procedimento.

DO CONTROLE DE QUALIDADE

Art. 229. O Controle de Qualidade não se limita às operações de laboratório, mas deve estar envolvido em todas as decisões que possam afetar a qualidade do produto.

O Controle de Qualidade deve participar de todas as operações que envolvam a qualidade do produto.

Das Disposições Gerais

Art. 235. O Departamento de Controle de Qualidade tem as seguintes responsabilidades:

I – estabelecer, validar e implementar todos os procedimentos de controle de qualidade;

II – supervisionar o controle da referência e/ou retenção de amostras de materiais e produtos quando aplicável;

III – garantir a correta etiquetagem de recipientes de materiais e produtos;

IV – garantir o monitoramento da estabilidade dos produtos;

V – participar da investigação de reclamações relacionadas à qualidade do produto.

O Controle de Qualidade deve fazer cumprir todas essas atividades, devem estar descritas em procedimento e em sua realização registrá-las, para a garantia da liberação final do produto e também de suas matérias-primas com qualidade.

Das Boas Práticas de Laboratório e de Controle de Qualidade

Art. 238. Os equipamentos de laboratório não podem ser rotineiramente movimentados entre áreas de alto risco, visando evitar a contaminação cruzada acidental.

Art. 239. O laboratório de microbiologia deve ser organizado de forma a minimizar o risco de contaminação cruzada.

Os equipamentos de laboratório devem ser dedicados ao laboratório, não sendo uma boa prática a movimentação e o uso em outras áreas. Uma atenção especial ao laboratório de Microbiologia, onde equipamentos, utensílios entre outros itens não devem circular nas áreas internas do próprio laboratório, a mistura entre as áreas onde se manipulam materiais contaminados com áreas de teste ou áreas onde se manipulam meios de cultura, reagentes e vidraria limpa. Devem apresentar utilização de materiais dedicados, caso isso não seja possível, deve existir por escrito procedimento de utilização, limpeza e esterilização para esses materiais excepcionalmente de uso em comum. Além de todo esses cuidados, deve-se incluir cuidados com a dinâmica do laboratório, sua rotina, seu desenho e sua organização diária, plano de limpeza com rodízio de desinfetantes, tudo isso para que se evite o risco de uma contaminação cruzada entre os materiais e os testes de Controle de Qualidade, não colocando em risco a qualidade e liberação do produto final.

Art. 240. O pessoal, instalações e equipamentos dos laboratórios devem ser apropriados às tarefas impostas pela natureza e escala das operações de fabricação.

É de extrema importância que as pessoas envolvidas nos trabalhos laboratoriais sejam pessoas treinados e capacitadas para a realização dos mesmos, que o gestor do laboratório tenha em dia os treinamentos do pessoal a que se refere a metodologias/técnicas e a utilização correta dos equipamentos, soluções, reagentes e meios de cultura, bem como as cepas padrão. Quanto aos equipamentos um cuidado adicional deve ser tomado pelo laboratório, a possibilidade de possuir backups para todos os equipamentos. Caso não seja possível essa medida, equipamentos de qualidade com excelência devem ser adquiridos para que juntos a equipe que é responsável pelas calibrações e qualificações dos mesmos veja a possibilidade de qualificá-los e calibrá-los em mais de um “range” e que tudo seja documentado e devidamente registrado. Para que todas necessidades fabris sejam atendidas, quanto ao aspecto Controle de Qualidade.

Art. 241. O uso de laboratórios externos, em conformidade com os princípios detalhados no restante desta norma, pode ser aceito por motivos particulares; isto, porém, deve ser declarado nos registros de Controle de Qualidade.

O uso de laboratórios externos nos casos da não realização de teste específico pelo laboratório do Setor de Controle de Qualidade, ou pelo motivo de obra no recinto, ou defeito em equipamento determinante para a realização do teste entre outras situações, traz a possibilidade deste recurso, no entanto o laboratório escolhido deve atender aos requisitos desta norma. Também é importante que a empresa contratante realize uma auditoria na empresa pretendente a contratação para a verificação do cumprimento das BPL no que diz respeito a pessoal, metodologia e material utilizado isso inclui equipamentos, consumíveis, reagentes, meios de cultura, padrões, soluções e vidrarias. Tudo deve ser documentado e registrado para o início da prestação do serviço.

Da Documentação

Art. 242. Os seguintes documentos devem estar prontamente disponíveis para o Departamento de Controle de Qualidade:

Art. 245. Além das informações que fazem parte da documentação do lote, outros dados brutos, como livros e ou registros de laboratório, devem ser mantidos e prontamente disponibilizados.

Documentos como especificações, procedimentos, instruções de trabalho, protocolos, relatórios, registros de calibrações e qualificação, certificados, planilhas sejam impressas ou computadorizadas, metodologias analíticas, logbook, devem estar facilmente disponíveis aos colaboradores do Controle de Qualidade, sempre que se fizer necessário seu uso. Importante criar no laboratório local destinado a esta documentação. Quanto aos procedimentos onde encontram-se descritas as metodologias analíticas, estes devem estar em local apropriado nas bancadas do laboratório, para que sejam documentos de utilizados na rotina de testes.

Parágrafo único. Quaisquer dados fora da tendência ou da especificação devem ser abordados e sujeitos a investigação.

É essencial que sejam investigados e documentados corretamente inclusive com a produção de relatório, seguindo um racional, abordando todas as etapas, itens envolvidos na análise quando esta apresenta resultado fora da especificação, isso inclui não somente no controle de qualidade do produto, mas também no controle em processo. A ANVISA disponibiliza um guia que pode orientar de forma padronizada como realizar uma investigação (Guia nº 8/2018 Versão 2 Investigação de Resultados Fora De Especificação – FDE – ANVISA).

Da Amostragem

Art. 246. A amostragem deve ser realizada e registrada de acordo com procedimentos escritos e aprovados, contendo:

Sobre a amostragem esta deve ser realizada conforme procedimentos descritos e aprovados, de forma detalhada abordando qual metodologia a ser utilizada, se há ou não necessidade de utilização de equipamentos, quantidade a ser amostrada, tipo de recipiente, condições de armazenamento, cuidados com o tipo de material a ser coletado, por exemplo se o material é estéril ou não, se tóxico, condições de transporte até o laboratório, limpeza e organização do local após coleta.

Das Análises

Art. 252. Os métodos analíticos devem ser validados.

Art. 253. Um laboratório que estiver usando um método analítico e que não realizou a validação original, deve realizar a verificação do método de teste durante sua transferência.

Toda metodologia analítica deve ser validada em seu conteúdo original. Para os casos onde há transferência de método analítico, deve haver uma adequabilidade para a comprovação de que a transferência não tenha interferido na recuperação dos microrganismos, antes mesmo da verificação junto aos produtos finais e/ou as matérias-primas. Todos os testes devem ser registrados bem como seus resultados e tão logo examinados verificando a tendência desses resultados, apontando coerência e consistência entre si.

Art. 259. A qualidade dos reagentes de laboratório, soluções, vidrarias, padrões de referência e meios de cultura deve ser especificada.

Art. 262. Os reagentes de laboratório, soluções, substâncias químicas de referência e meios de cultura devem ser identificados com a data de preparação e abertura e a assinatura da pessoa que os preparou.

Este é um dos itens mais importantes para um laboratório, o material utilizado em suas análises seja direta ou indiretamente, pois a utilização desses materiais pode definir o sucesso ou insucesso de um teste e com isso a liberação ou não de um medicamento. Por isso algumas questões são bem relevantes e se deve ter atenção:

As datas são muito importantes elas são nosso primeiro direcionamento para o correto uso ou não, então identificar com data de preparo e validade, abertura do frasco, recebimento, assinatura de quem o fez.

Recebimento do material, neste momento é de fundamental importância verificar se o que o fornecedor entregou é realmente o que se precisa para dar início a bateria de testes, então verificar as especificações, certificados e as condições de integridade do material.

Local adequado para o armazenamento conforme orientação do fabricante e correta identificação deste local, como por exemplo as prateleiras onde serão depositadas.

O laboratório deve possuir formulário, logbook documento que conste o recebimento do material e suas condições.

Deve haver controle de estoque usar a por exemplo a ferramenta do FIFO (First In, First Out) ou PEPS (Primeiro a Entrar, Primeiro a Sair), isso ajudará na organização do espaço, no controle financeiro e operacional, as vezes deixando de comprar o que não era necessário e traz maior eficiência na rotina do laboratório.

Art. 265. O meio de cultura deve ser preparado de acordo com os requisitos do fabricante do meio, a menos que tecnicamente justificado.

Art. 266. O desempenho de todos os meios de cultura deve ser verificado antes do uso.

Os meios de cultura em seu preparo devem seguir as orientações do fabricante, caso não seja possível, deve ser realizada uma validação documentada para justificar tecnicamente a mudança/adaptação. É uma boa prática que seja realizada nos meios de cultura após seu preparo e antes de sua utilização os testes de Promoção de Crescimento e Controle Negativo/Esterilidade.

Art. 267. Os meios de cultura e as cepas microbiológicas usadas devem ser descontaminados, segundo um procedimento padrão, e descartados de maneira a evitar a contaminação cruzada e a retenção de resíduos.

Ainda que o laboratório possua empresa especializada em recolher e tratar dos resíduos biológicos, este deve entregar a mesma os seus resíduos biológicos já descontaminados. Este tipo de descontaminação e descarte deve estar descrito em procedimento com pessoal treinado a esta operação e deve conter registro/controle com os todos os dados que compreendem esta atividade. Tudo para que este material siga seu destino correto e se evite possíveis contaminações cruzadas.

Art. 268. A validade dos meios microbiológicos em uso deve ser estabelecida, documentada e tecnicamente justificada.

Deve ser realizada uma validação documentada e justificada tecnicamente com base nos dados obtidos para que se estabeleça a validade, o tempo de prateleira dos meios de cultura produzidos no laboratório para seu uso na rotina laboratorial.

Do Programa de Estabilidade

Art. 276. O protocolo para um programa de estabilidade de acompanhamento deve se estender até o final do período de validade, devendo incluir, mas não se limitando, aos seguintes parâmetros:

Os parâmetros microbiológicos e seus ensaios, também devem fazer parte do programa de estabilidade do produto e deve ser acompanhado até o final do período de sua validade, bem como ao final do estudo.

Da Transferência Técnica de Métodos Analíticos

Art. 290. Antes de ser iniciada a transferência de um método analítico, deve ser verificado se este está em conformidade com o aprovado no registro do produto ou dossiê técnico pertinente.

Art. 291. A validação original do(s) método(s) de análise deve ser revista para garantir a conformidade com o regulamento específico.

Art. 292. Antes de ser iniciado o processo de transferência técnica de um método analítico, deve ser realizada e documentada uma análise de falhas para identificar qualquer necessidade de validação suplementar.

Essa etapa de transferência é muito importante, pois além de dar a oportunidade da verificação do método junto ao registro/dossiê do produto para que seja realizada a transferência, também viabiliza a revisão de possíveis falhas para a necessidade da realização de uma validação suplementar.

Art. 293. A transferência de métodos analíticos de um laboratório para outro deve ser descrita em um protocolo detalhado.

Art. 294. O protocolo de transferência deve incluir, mas não se limitar, aos seguintes parâmetros:

I – identificação dos ensaios a serem realizados e do(s) método(s) de ensaio pertinente(s) sendo transferidos;

II – identificação dos requisitos adicionais de treinamento;

III – identificação de padrões e amostras a serem testadas;

IV – identificação de quaisquer condições especiais de transporte e armazenamento dos itens de teste;

V – os critérios de aceitação que devem ser baseados no atual estudo de validação da metodologia e sua relação com o regulamento específico vigente.

Art. 295. Os desvios do protocolo devem ser investigados antes do encerramento do processo de transferência de metodologia.

Art. 296. O relatório de transferência deve documentar o resultado comparativo do processo e deve identificar os pontos que requeiram qualquer necessidade de revalidação original.

Para o caso de transferências de metodologias analíticas interlaboratoriais, tudo deve ser documentado de forma mais detalhada possível, isso inclui equipamentos utilizados, número de analistas, insumos, reagentes, meios de cultura, cepa padrão, essas informações devem constar do protocolo. No relatório os resultados devem res registrados fazendo um comparativo dos processos laboratoriais e se possível otimizar o trabalho identificando possíveis pontos que sejam necessários a revalidação/adequação. 

Da Introdução, Pessoal e Organização

Art. 319. Os princípios de Gerenciamento de Risco da Qualidade devem ser aplicados à investigação e avaliação de desvios de qualidade, e ao processo de tomada de decisão para ações corretivas, preventivas e outras ações de redução de riscos em relação ao produto.

Art. 324. O uso de equipes interdisciplinares deve ser considerado, incluindo pessoal adequadamente treinado em Gerenciamento da Qualidade.

Gerenciar riscos tornou-se fundamental, se ainda for utilizada as ferramentas corretas e com uma equipe interdisciplinar treinada e bem capacitada, esta gestão terá êxito no que diz respeito aos desvios, não conformidades, planos de ação, desta forma a tomada de decisão com ações corretivas e preventivas e o acesso a causa raiz poderá prevenir eventos futuros, evitando as recidivas.